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DNA测序为个体化癌症治疗奠定基础
时间:2012-04-04 16:37:51  来源:生物通  作者:转载   字体:【
核心提示:科学家们利用强大的DNA测序技术不仅确定癌症患者的根源基因突变——被视为是个体化癌症治疗的关键,并且绘制了疾病的基因演变图谱,监控了对于治疗的反应。迄今为止已经对来自700多名癌症患者的肿瘤细胞进行了全基因组测序。

近日来自华盛顿大学医学院的科学家们利用强大的DNA测序技术不仅确定了一位癌症患者的根源基因突变——被视为是个体化癌症治疗的关键,并且绘制了疾病的基因演变图谱,监控了对于治疗的反应。

华盛顿大学医学院基因组研究所主任Elaine Mardis 说:“我们正通过测序肿瘤样品寻找临床相关的资料开展发现取向(discovery-oriented)的研究。基因组测试可在患者治疗的多个时间点发挥功用,以鉴别肿瘤基因组中的‘驱动’突变,并确定携带这些突变的细胞是否已被治疗清除。”

Mardis在4月1日芝加哥召开的美国癌症研究协会年度会议开幕式上表示这项研究正在帮助指导设计未来癌症临床试验,在试验中治疗决策主要基于测序的结果。Mardis还是医学院塞特癌症中心(Siteman Cancer Center)和巴恩斯-犹太医院(Barnes-Jewish Hospital)的成员。

迄今为止,Mardis和她的同事们已经对来自700多名癌症患者的肿瘤细胞进行了全基因组测序。通过比对癌症患者肿瘤细胞与健康细胞的遗传序列,她们可以找出每个患者肿瘤潜在的突变。

研究人员利用全基因组测序获得的信息,根据肿瘤的基因组成而非肿瘤部位对其进行了重新分类。例如在乳腺癌患者中,Mardis及同事发现了大量驱动基因突变,而这些基因以前从未显示与乳腺癌相关。 

其中一些基因已被确定存在于前列腺癌结肠癌肺癌皮肤癌,以及白血病和其他癌症中。靶向这些基因突变的药物,包括伊马替尼(imatinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)和舒尼替尼(sunitinib),虽尚未获准用于治疗乳腺癌,但也都已经上市用于治疗其他癌症。

“我们正在多种肿瘤类型中寻找已上市药物可能潜在靶向的基因突变,”Mardis说。

Mardis认为肿瘤学家评估个体化癌症治疗的潜在利益还需要进行模式转换。尽管临床试验通常涉及了随机安排患者接受特定的治疗方案,然而个体化医疗方法还需要基于每位患者肿瘤的潜在突变来选择药物。

Mardis承认:“可为每位患者提供的所有治疗方案并不一定适合精心设计的临床试验。我们还需要更多的灵活性。”

在癌症过程中,基因突变的发展也可能对治疗决策具重要的意义。在近期的一项研究中,Mardis和她的研究小组绘制了白血病的遗传进化图谱,发现的一些线索表明癌症应该靶向性针对疾病早期形成的突变。

利用基因组研究所开发的一项称为“深度数字测序”( deep digital sequencing)的技术,她们对患者肿瘤样品中的个别突变进行了超过1000次的测序。从而提供了每位患者肿瘤基因组每种突变频率的读值,研究人员基于此绘制出了随病情进展癌细胞的遗传进化图谱。

他们发现随着癌症发展,肿瘤获得了一些新突变,然而却始终保留着一些初始的突变群,它们在细胞致癌作用中占据首要地位。这些研究发现表明如果能针对癌症早期发生的遗传变异,癌症靶向药物或可能更有效。而靶向仅存在于后期演变癌细胞中突变的药物则有可能不会对疾病产生太大的效应,因为它们无法杀死所有的肿瘤细胞。 Mardis认为测序癌细胞的完整基因组对拼凑癌细胞进化方式精确图像而言是必不可少的。如果研究人员仅对涉及基因的小部分基因组测序,那他们就不具备随时间追踪突变频率的统计能力(仅有1-2%的基因组包含基因)。

在另一项对绝经后雌激素受体阳性乳腺癌妇女的III期临床试验研究中,华盛顿大学的研究人员证实测序可以帮助预测哪些妇女将对芳香酶抑制剂治疗产生反应。在手术前这些患者通常被给予降低雌激素的药物。然而却只有一半的雌激素受体阳性乳腺癌妇女对这些药物产生反应,医生无法预测哪些患者将从中受益。

有趣的是,通过对芳香酶抑制剂治疗前后的患者乳腺肿瘤进行测序,研究人员发现在反应患者体内发生了实质性的基因组变化,而无应答患者的基因组则并未通过治疗发生显著的改变。

“从未有人以这种分辨率水平来观测治疗反应。谁正对治疗产生应答一目了然,”Mardis说。

此外,研究人员还在靶向缺陷蛋白的小分子抑制剂药物对应的乳腺肿瘤中鉴别出了一系列的突变。这些研究结果表明对于芳香酶抑制剂无应答的妇女,治疗方案或许应联合常规的化疗和指定的小分子抑制剂。

Mardis 说:“我们认为其重要意义是表明对芳香酶抑制剂耐受的患者可能还有其他的治疗选择。随着我们不断地向前进展,我们认为测序将提供更多至关重要的信息帮助确定患者最佳的治疗方案。”

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