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运用基因组测序可迅速查明病原体 有效控制疫情
时间:2012-04-11 10:31:16  来源:中国新闻网  作者:转载   字体:【
核心提示:基因组流行病学,通过检测、对比细菌或病毒的基因序列,来追寻疫情发展的踪迹,并指导疾病的防治,它被《科学》杂志列为2012年最值得关注的六大科研领域之一。

基因组测序

基因组流行病学,通过检测、对比细菌或病毒的基因序列,来追寻疫情发展的踪迹,并指导疾病的防治,它被《科学》杂志列为2012年最值得关注的六大科研领域之一

从几次并不遥远的记忆中,人们显然能够感受到大规模流行病的爆发给社会带来的恐慌,尤其在无法确定致病的细菌或病毒(在医学上被称为“病原体”或“病原微生物”)时,恐慌情绪的传播往往比疾病本身还要快。

用传统的微生物学技术查明一种流行病的病原体需要几个月,甚至几年的时间,这给疫情的控制带来巨大的困难。然而在当今基因组测序的时代,这项工作则可能只需要几个小时就得以完成。基因组流行病学近几年来在世界各地的疫情控制中屡屡大显身手,难怪在《科学》杂志评出的2012年最值得关注的六大科研领域中,这一技术名列其中。

从炭疽到毒黄瓜

2011年5月,德国出现了由“肠出血性大肠杆菌”引发的“溶血性尿毒综合征”,迅速发生的疫情让4000多人染病,53人死亡。由于首先怀疑是一些人吃了黄瓜而致病,因而这一疫情被称为“德国毒黄瓜事件”。在出现大量溶血性尿毒综合征病人后,德国和其他一些国家的研究人员马上投入到追查病原体的战斗中。

随着时间的推移,疫情似乎难以遏制。此时,德国明斯特大学达格·哈姆森研究小组向全球最大的基因组测序公司——中国深圳华大基因研究院发出请求,希望“华大”能够帮助他们对这种细菌进行基因组测序,尽早破解它的性质、来源和毒力,从而找到有效的治疗和预防措施。

5月30日,深圳华大基因研究院拿到了德国研究人员送来的病菌样本,立即着手对病菌基因组进行测序。他们采用最先进的第三代测序仪做主要分析,同时用第二代测序仪做补充分析和验证,仅用三天时间,“华大”和德国研究人员合作的基因组测序结果“产志贺毒素大肠杆菌O104:H4的开源基因组分析”就在网站上公布出来,并随后发表在《新英格兰医学杂志》网络版上。

破解肠出血性大肠杆菌的基因组后,德国、英国和中国的研究人员又联合进行了抗生素抗性试验。结果表明,经过10年的进化,这一菌株至少对8种抗生素可能产生耐药性。虽然实验结果显示它属于“耐药菌”,但是和令人恐怖的“超级细菌”相比,还有很大不同,后者对目前几乎所有的抗生素耐药,但O104:H4型菌株只是携带了能抵抗多种不同抗生素的耐药基因。这些分析对治疗药物的筛选提供了很大的帮助。

实际上,通过基因组测序技术来确定病原微生物并非始于疫情的控制,而是源于生物反恐斗争。这要追溯到美国2001年发生9·11袭击之后遭受的邮件寄送炭疽杆菌的生物恐怖事件。当年,在一系列炭疽杆菌袭击事件导致5人死亡,并在美国全境造成巨大恐慌的情况下,美国政府进行了一项前所未有的努力——召集研究人员对炭疽杆菌进行全基因组序列的测定。

当时,美国安全部门的研究人员认为,要防范生物武器的攻击,就有必要了解作为生物武器的微生物的毒理作用。研究人员通过测序发现,炭疽杆菌的基因组有520万个碱基对。美国联邦调查局招募的基因组测序专家、美国北亚利桑那大学微生物遗传学家保罗·凯姆等人认为,解决生物恐怖攻击并不需要花费太多的钱。可是,当时对炭疽杆菌基因组的测序竟然花费了50万美元。此后,随着技术和设备的改进,基因组测序的费用不断下降,直到现在,只需要不到500美元就能对炭疽杆菌的全基因组进行测序。

目前,基因测序机的速度变得更快,体积更小,费用也更便宜,已经可以从大规模的研究中心进入到普通诊所和实验室。随着技术手段的提高,凯姆和基因组流行病学家认为,现在是可以在全球追踪微生物动向的时候了。

2010年1月,英国威康信托桑格研究所的研究人员证明,通过对耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌基因组的测序和比较,研究人员能够追踪到这种危险的“超级细菌”在全球蔓延的踪影,并证明这种细菌在20世纪60年代在欧洲出现过,同时一直追踪到这种细菌最初是在泰国的一所医院里出现的。

建立全球安全网

2011年8月,25名科学家在比利时首都布鲁塞尔进行了为期两天的研讨,试图协商如何通过全球合作,更有效地进行微生物的基因组测序。这次会议由丹麦技术大学基因组流行病学中心的约根·施伦特主持。与会者认为,需要建立一个全球系统用以分享和探明微生物的基因组资料。这个系统开始运行大约还需要5-10年的时间,它的建立意义重大,但也存在一些巨大的障碍。

首先,需要建立一个历史上所有致病微生物的基因组库,以进行对比,这对于应对疾病爆发和生物恐怖袭击有很大的帮助,但这是一个非常艰巨和庞大的工作。

英国桑格研究所最近建成了一部分细菌基因组资料库,其中包括历史上造成人类肺炎的300种克雷伯氏菌肺炎细菌菌株的资料。就在德国发生溶血性尿毒综合征之后几周,荷兰鹿特丹一所医院爆发了克雷伯氏菌肺炎。荷兰国家公共卫生研究所的流行病学家哈约·格伦德曼分离了两个细菌样本送到德国明斯特大学的达格·哈姆森实验室进行测序,不到两天时间就得到了结果。哈姆森实验室其后再把测序结果与桑格研究所建立的300种克雷伯氏菌肺炎细菌菌株的资料进行对比,确定在荷兰造成感染的菌株是克雷伯氏菌Oxa48,并发现它几乎对所有抗生素耐药,好在这种细菌还对一种古老的抗生素——粘菌素敏感。这个结果有效地指导了荷兰各地对入院病人进行病原菌检测,以及使用有效的药物。

对于最近发生的基因组流行病学的应用实例,丹麦技术大学基因组流行病学中心主任弗兰克·奥勒斯楚普认为,微生物基因组测序技术具有立竿见影的医疗效益。

但是另一方面,建立全球微生物基因组库和进行基因组测序还需要解决技术标准的统一与兼容问题。例如,目前正在海地流行的霍乱,研究人员搜集了海地病人的霍乱弧菌送到美国的几家实验室进行基因组测序,结果证明,传染源是来自尼泊尔的联合国维和部队士兵。但是,美国北亚利桑那大学的凯姆也对24种尼泊尔霍乱菌株进行了基因组测序,结果却不能与美国哈佛大学研究组对海地霍乱菌株进行的测序相对比,因为他们使用的是不同的测序机。可见,在全球尽快建立一致的标准显得尤为重要。

微生物基因组测序在防治流行病中的最大优势是快速,因此,需要研发更快的测序技术。在德国发生溶血性尿毒综合征后,中国研究人员采用了第三代测序仪对病原菌进行测序,其特点就是产生数据速度快。第二代测序仪得到数据大概需要一周左右,但第三代只需要几个小时。当时,华大基因研究院在和德国明斯特大学医院卫生研究所的“测序竞赛”中,早半天测出了O104:H4型菌株的基因组。

不过,基因组流行病学要取得实际效果还必须让临床医护人员参与进来,这也意味着对临床医护人员培训生物技术也很重要。因此,奥勒斯楚普等人认为,应当建立一种系统,以便让临床医生能很容易地报告病菌,包括病菌的毒力因子、可选用的抗生素和分离病原体的方法。这些技术操作应当作为一种指南,应该像“生物信息学傻瓜书”一样提供给临床医护人员。

只要能解决这些问题,基因组流行病学就有更为广阔的应用前景。研究人员不仅可以对导致目前疾病的病菌进行基因组测序,而且还可以将其与历史上出现的同类病菌予以对比,以发现其毒力、致病性和对药物的敏感性,从而找到更好、更快的治疗方法。很显然,随着基因组流行病学的发展和完善,人类将拥有一个传染病疫情防护的安全网。

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